Il glioblastoma è il tumore maligno del cervello più frequente e più aggressivo nell’adulto. Ogni anno in Italia vengono diagnosticati tra i 1.800 e i 2.400 nuovi casi e, nonostante i progressi della medicina oncologica degli ultimi decenni, resta una delle sfide più difficili da affrontare in tutta l’oncologia moderna [1].

Dietro questi numeri si nasconde una domanda che la ricerca sta cercando di risolvere da anni: perché un tumore così studiato continua a essere così difficile da curare in modo definitivo? La risposta ha a che fare con la sua biologia unica, e sta guidando lo sviluppo di nuove strategie diagnostiche come quelle al centro del progetto NERD – Next Generation Diagnostics.

Cos’è il glioblastoma

Il glioblastoma (GBM) è classificato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come glioma di grado 4, il livello di malignità più elevato. Rappresenta tra il 60% e il 75% di tutti i gliomi, il che lo rende di gran lunga il tumore cerebrale primario più comune tra gli adulti [2].

I numeri sulla prognosi spiegano perché sia considerato così temibile: la sopravvivenza media è di circa 15 mesi con trattamento, ma scende ad appena 3 mesi senza alcuna terapia [2]. Dal punto di vista biologico, il glioblastoma è un tumore che cresce in modo fortemente invasivo, altamente vascolarizzato e proliferativo, spesso con zone di tessuto necrotico al suo interno. Una parte dei casi presenta inoltre la variante wild-type del gene IDH; quando invece il gene IDH risulta mutato, la classificazione più recente colloca il tumore in una categoria diversa, quella dell’astrocitoma di grado 4 [2].

Le terapie oggi disponibili combinano tre approcci: chirurgia, radioterapia e chemioterapia, quest’ultima basata principalmente sulla temozolomide. È un protocollo consolidato, ma che nella maggior parte dei casi non basta a impedire che il tumore si ripresenti.

Perché è così difficile curarlo: un tumore “camaleontico”

La causa principale delle recidive non è semplicemente che il tumore “resiste” alle cure in senso generico: è che il glioblastoma non è formato da un unico tipo di cellule. Al suo interno convivono popolazioni cellulari molto diverse tra loro, alcune delle quali si comportano come vere e proprie cellule staminali tumorali, capaci di resistere ai trattamenti tradizionali e di alimentare la ricrescita del tumore dopo la terapia.

Gli studi di sequenziamento a singola cellula hanno permesso di descrivere questa eterogeneità con grande precisione. Il glioblastoma era originariamente suddiviso in sottotipi molecolari sulla base dei profili di espressione genica, individuando tre categorie principali: mesenchimale, proneurale e classico [3]. Ricerche più recenti basate su tecnologie di single-cell sequencing hanno affinato questo quadro, identificando quattro distinti stati cellulari che possono coesistere all’interno dello stesso tumore [4].

Il dato più sorprendente, e forse più problematico dal punto di vista terapeutico, è che queste cellule non restano fisse in un unico stato: possono cambiare stato e “trasformarsi” da un sottotipo all’altro nel tempo, anche in risposta alle terapie stesse [4]. È come cercare di colpire un bersaglio che continua a cambiare forma: un trattamento efficace contro un certo tipo di cellule tumorali può lasciare intatte, o addirittura favorire, quelle che assumono uno stato diverso. Questa plasticità cellulare è oggi considerata una delle ragioni principali per cui il glioblastoma riesce a sfuggire ai trattamenti disponibili.

Il sottotipo mesenchimale: la sfida più urgente

Tra i diversi stati cellulari, quello che preoccupa maggiormente i ricercatori è il sottotipo (o stato) mesenchimale. Quando le cellule tumorali virano verso questa configurazione, il tumore diventa significativamente più resistente sia alla radioterapia che alla chemioterapia [4].

Questo passaggio, noto come shift mesenchimale, avviene spesso proprio dopo le prime linee di terapia: il trattamento iniziale, pur riducendo la massa tumorale, può selezionare o indurre le cellule più resistenti, favorendo così una recidiva rapida e più difficile da controllare. Diversi studi pubblicati su riviste come Cell e Cancer Cell hanno approfondito i meccanismi molecolari che regolano questo cambiamento di stato, incluso il ruolo di specifici regolatori genici coinvolti nella transizione verso il fenotipo mesenchimale [3].

Capire in dettaglio come e perché avviene questo switch, e come poterlo prevenire o contrastare, è oggi una delle priorità assolute della ricerca sul glioblastoma. Non è un caso che sia anche una delle sfide scientifiche su cui si concentra direttamente il progetto NERD.

La risposta della ricerca: la medicina di precisione

Di fronte a un tumore così eterogeneo e mutevole, la strategia terapeutica non può più essere univoca. È qui che entra in gioco la medicina di precisione: l’idea, ormai centrale in oncologia, di studiare le caratteristiche molecolari specifiche del tumore di ciascun paziente per capire quale terapia abbia le maggiori probabilità di funzionare proprio in quel caso.

Ma come si può sapere in anticipo quali pazienti risponderanno a quale terapia? Questa è una delle domande a cui cerca di rispondere il progetto NERD.

Il progetto NERD: una piattaforma diagnostica di nuova generazione

NERD – Next Generation Diagnostics è un progetto finanziato dal programma Interreg Italia–Svizzera che riunisce università, ospedali, centri di ricerca e aziende biotecnologiche attorno a un obiettivo comune: sviluppare una piattaforma diagnostica innovativa che permetta di identificare pattern utili a prevedere come i singoli tumori risponderanno a terapie mirate.

Tra le terapie sperimentali su cui il progetto si concentra c’è un approccio basato sulla proteina BMP4, una molecola naturalmente presente nell’organismo capace di indurre le cellule tumorali a differenziarsi, facendo loro perdere progressivamente le caratteristiche tipiche delle cellule tumorali. È un meccanismo particolarmente interessante proprio perché agisce sulla plasticità cellulare che rende il glioblastoma così difficile da trattare: invece di limitarsi a distruggere le cellule tumorali, punta a “riprogrammarle”.

Per riuscire a prevedere chi risponderà a questo tipo di terapia, e in generale a quali trattamenti, il progetto integra tecnologie diagnostiche avanzate capaci di analizzare il tumore da molteplici punti di vista molecolari e cellulari, costruendo quella che si può descrivere come una vera e propria carta d’identità molecolare di ciascun tumore.

L’obiettivo finale è quello di individuare biomarcatori affidabili che aiutino i medici a scegliere il trattamento più adatto per ogni singolo paziente, evitando terapie inefficaci e riducendo i tempi tra diagnosi e cura personalizzata.

Una sfida ancora aperta, ma con strumenti sempre più precisi

La battaglia contro il glioblastoma non è ancora vinta. Restano aperte domande fondamentali sui meccanismi che permettono al tumore di adattarsi e resistere, sull’origine esatta della sua eterogeneità cellulare e su come intervenire nel modo più efficace su ciascun sottotipo.

Ma la direzione presa dalla ricerca è chiara: grazie alla medicina di precisione, allo sviluppo di terapie biologiche innovative come quella basata su BMP4, e a piattaforme diagnostiche integrate come quella del progetto NERD, la comunità scientifica sta affinando progressivamente gli strumenti a disposizione dei medici. L’obiettivo è offrire ai pazienti con glioblastoma cure sempre più mirate, sicure ed efficaci, costruite sulle caratteristiche molecolari specifiche del loro tumore, e non più su un approccio unico per tutti.

Scopri la pillola NERD

Sfoglia la pillola qui sotto per ripercorrere in modo semplice e visivo le principali fasi del progetto, dai modelli tumorali all’analisi dei dati, fino alla validazione clinica.

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Riferimenti

1. Associazione Italiana Registri Tumori (AIRT). Tumore del cervello — Rapporto sull’incidenza dei tumori in Italia 1998-2002. Disponibile su https://www.registri-tumori.it/cms/.
2. Weller M, van den Bent M, Preusser M, Le Rhun E, Tonn JC, Minniti G, et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nature Reviews Clinical Oncology. 2021;18(3):170-186. doi: 10.1038/s41571-020-00447-z
3. Wang Q, Hu B, Hu X, Kim H, Squatrito M, Scarpace L, et al. Tumor evolution of glioma-intrinsic gene expression subtypes associates with immunological changes in the microenvironment. Cancer Cell. 2017;32(1):42-56.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2017.06.003
4. Neftel C, Laffy J, Filbin MG, Hara T, Shore ME, Rahme GJ, et al. An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma. Cell. 2019;178(4):835-849.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.024